细支气管肺泡癌_Xi Zhi Qi Guan Fei Pao Ai
细支气管肺泡癌最初被认为是肺腺癌的亚型，并具有以下特征:病灶位置呈周围、肿瘤细胞分化较好、肿瘤细胞呈鳞屑样贴壁生长、不侵犯肺泡隔膜、有气道播散及淋巴播散的趋势。
需要强调的是，细支气管肺泡癌被世界卫生组织（WHO）制定的肺癌分类所采用，用来代表一组具备组织学分化好，呈贴壁生长模式，有气道及淋巴扩散趋势特征的腺癌亚型。近来，国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）共同提出了一项对肺腺癌分类的重大修改，将肺腺癌分为5类。
二 病因
细支气管肺泡癌的病因可能与其他类型的肺癌存在一定的差异。各种原因引起的肺实质损伤形成的陈旧性瘢痕可发展成为细支气管肺泡癌，如肺纤维化、肺结核、肺脓肿或梗死等。此外，肺的先天性囊肿，某些结缔组织病等都与细支气管肺泡癌的发病相关。另外，女性的高发病率可能与厨房烟尘中含有致癌物质或末梢细支气管及肺泡的损伤有关。研究发现细支气管肺泡癌的发生可能与一种羊反转录病毒的感染有相关性。
三 分类
近期，肺癌早期病变的重要性已被纳入由国际研肺癌究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)共同制定的分类中。
IASLC/ATS/ERS专家组建议将肺腺癌重新分类，并且不再沿用“细支气管肺泡癌（BAC）”这一术语。IASLC/ATS/ERS专家组更好地将肺腺癌进行定义并且分类了5个亚型：
1.原位腺癌（ＡＩＳ）
是一种具有非侵袭性，病灶位置孤立，呈贴壁生长的腺癌，病灶径通常小于等于3cm，无乳头状或微乳头状结构，无肺泡内肿瘤细胞。原位腺癌可再被分为黏液型及非黏液型，其中非黏液型更为常见、典型。当AIS作为一个孤独的病变发生时，切除术后的５年存活率目前据报道为100%。
2.微小浸润性腺癌（ＭＩＡ）
是一种病灶直径小于等于３cm，且病灶孤立，呈贴壁生长模式的腺癌，病灶周围浸润深度不能大于５mm。肿瘤不能侵入淋巴管、血管或胸膜，也不能有坏死区域。微小腺癌被细分为非黏液型和黏液型，其中非黏液型较黏液型更为常见、典型。由定义可知，微小腺癌是一个孤立的病变，当多病灶情况下，只有证实其它病灶为同期肿瘤时，该诊断才能成立。在大多数情况下，孤立的微小腺癌病灶切除术后，患者５年无病生存期接近100%。
3.以贴壁生长为主的腺癌
它可以是一个最大直径大于3cm的孤立病灶，也可表现为多发非浸润性结节的非黏液性腺癌，若表现为单个孤立结节则可认为是原位腺癌。在这个设定下，无病生存期还不太确定，因为非浸润性腺癌中主要为直径小于3厘米的单发肿瘤。尤其当疾病的各个方面（例如病灶范围大或者病灶多发）没有被完全采样的话，即使对一个较小的孤立病变进行了完整的评估，浸润性成分仍不能被排除。这种分类不应该用于呈贴壁生长模式的浸润性黏液腺癌。
4.以非黏液性贴壁生长成分为主的浸润性腺癌
对此，病理学家应该将其腺癌亚型描述的范围控制在5%的增量以内。
5.浸润性黏液腺癌
目前认为浸润性黏液腺癌的黏液性病灶最大直径应大于3cm，其病灶内可能有浸润性成分。
四 临床表现
细支气管肺泡癌可表现为单个小孤立结节，也可以是有限数量的多发结节，甚至于表现为更广泛的粟粒样疾病或者与细菌感染表现相类似的弥漫性实质浸润。
1.孤立性周围性结节
局限性疾病的表现在细支气管肺泡癌患者中比其他类型的非小细胞肺癌更为常见。
许多细支气管肺泡癌患者可在肺部出现周围性的小病灶，它们在胸部CT下表现为具有特征性的毛玻璃影。这一影像学表现可以将具有缓慢增长模式的单纯细支气管肺泡癌（AIS）或者微小浸润性细支气管肺泡癌（MIA）与罕见的局部转移或更常见的远处转移病灶相鉴别。
2.多发肺结节
细支气管肺泡癌经常呈现多发性肺结节。在2010版肿瘤TNM分期系统中，在同一个肺叶有大于1个结节分为T3，在同侧肺的另一个肺叶出现另外的结节则分为T4，若对侧肺也有结节则为M1A（IV期），这样分期对治疗有重要意义。
3.肺叶实变
当疾病更为广泛时，细支气管肺泡癌患者可出现类似于细菌性肺炎的肺实变。胸部CT扫描可出现特征性的支气管充气征，甚至CT血管造影征（当大量的黏液积聚在气道中，可在CT影像中勾勒出周围的脉管形状）。根据最新的分类标准，这些属于最常见的黏液型腺癌。
临床症状通常反映疾病的程度。孤立的外周结节患者通常是无症状的。
大多数更广泛的肿瘤引起的症状为肺部局部受累的迹象，可表现为：咳嗽、呼吸急促以及咯血。也可以出现体重减轻、发热等全身症状。有些病人则因为出现全身转移的症状从而得到诊断。最常见的转移部位包括对侧肺、骨、肾上腺和脑。
支气管黏液漏及低氧血症是两大罕见但对患者生存有潜在威胁的临床症状。
五 检查
1.影像学检查
CT影像、正电子发射断层扫描（PET）。
2.病理学检查
细针穿刺或支气管灌洗液标本的细胞学和免疫组化染色检查。
六 诊断及分期
对病灶在手术前的CT影像可为细支气管肺泡癌的诊断提供依据。正电子发射断层扫描（PET）可以确定由于疾病造成的代谢活动增加的区域。然而，早期细支气管肺泡癌生长缓慢，PET扫描可能会造成假阴性结果。
1.组织诊断
对于外周孤立病灶的患者，其诊断一般采取外科手术及对切除的病灶进行病理学检查。对于病变更为广泛（多发病灶或合并病灶）的患者而言，肺癌的诊断通常依赖于细针穿刺或支气管灌洗液。这些标本的细胞学和免疫组化染色，往往可以足够用来诊断肺部恶性肿瘤。
2.TNM分期系统
第七版非小细胞肺癌（NSCLC）的TNM分期系统可用于细支气管肺泡癌患者。这一系统的重新修订使其与第六版有一些变化。淋巴结阴性患者的分类（N0）、单叶多发结节为T3N0而不是T4N0，进而为IIB期而不是IIIB期；单侧肺的另一叶的肺结节的分类由M1改为T4（因此在N0、N1的前提下，为IIIA期，而不是IV期）。这些都是与细支气管肺泡癌患者有关的。虽然多发结节性病变复发风险高，但是仍可以切除来达到治疗意图。
七 鉴别诊断
细支气管肺泡癌的鉴别诊断包括其他形式的肺腺癌，以及非典型腺瘤样增生（AAH），类似非黏液性细支气管肺泡癌的一种原位癌病变。此外，细支气管肺泡癌必须与类似于黏液型细支气管肺泡癌的组织学表现的原发结肠癌肺转移病灶相区分。
针芯活检或手术标本需要将细支气管肺泡癌与其他形式的肺腺癌相区分。细针穿刺（FNA）不能对浸润性进行评估，此浸润性使得细支气管肺泡癌与其他具备细支气管肺泡癌特征腺癌相区别。
1.转移性腺癌
为了将细支气管肺泡癌与转移性腺癌进行区分，需要用到免疫组织化学的方法，其中可用的标记物如下：
（1）细胞角蛋白7(CK7):CK7在超过90%的肺腺癌中呈阳性。
（2）细胞角蛋白20(CK20)：在细支气管肺泡癌患者的CK20染色结果是混合的。在非黏液型细支气管肺泡癌患者中此标记物只有不超过10%阳性率，而黏液型细支气管肺泡癌患者的染色阳性率达到60%～90%。
（3）CDX-2：对CDX-2的免疫组织化学染色是一个用来识别胃肠道来源的腺癌的绝佳标记物。而细支气管肺泡癌患者的染色均为阴性。
2.黏液型及非黏液型细支气管肺泡癌
细支气管肺泡癌可被细分为黏液型及非黏液型两种亚型。此外，还有一些成分中既具有黏液型又具有非黏液型的细支气管肺泡癌，此类细支气管肺泡癌被定义为不确定形式。越来越多的证据表明，黏液型及非黏液型两个亚型对治疗有不同的预后及转归。
黏液型细支气管肺泡癌可能来源于呼吸道的杯状细胞，而非黏液型则显示出具有克氏细胞或II型肺泡细胞的超微结构和免疫表型特征。在细支气管肺泡癌中，黏液型占30%～40%，而非黏液型占50%～60%。
黏液型及非黏液型之间的组织化学染色具有很大的区别：
(1)甲状腺转录因子-1(TTF-1)在90%以上的非黏液型细支气管肺泡癌患者中呈阳性，而在黏液型BAC患者中TTF-1阳性并不常见。
(2)CK20在非黏液型细支气管肺泡癌中阳性率低于10%；而黏液型细支气管肺泡癌中，其染色阳性率可达60%～90%。
(3)PAS在几乎所有黏液型细支气管肺泡癌中染色呈阳性，只有少数非黏液型细支气管肺泡癌的PAS染色为阳性。
分子生物学异常的发生频率和类型在细支气管肺泡癌的黏液型、非黏液性两类亚型之间具有显著的区别。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶（TK）的突变在非黏液性细支气管肺泡癌常见，但在黏液性肿瘤很少见到。与此相反的是，K-ras基因突变见于大多数黏液型细支气管肺泡癌，而不是非黏液性肿瘤。这些差异对晚期疾病患者的治疗有重要意义。
八 治疗
1.对于有局部疾病的患者，其治疗参考不含细支气管肺泡癌成分的非小细胞肺癌。
2.在患者身体状况允许手术切除的前提下，外科手术是治疗Ⅰ期或Ⅱ期疾病的首选治疗。最佳的手术方式尚不确定，对于Ⅰ期细支气管肺泡癌患者可以选择肺段切除术或者楔形切除术来替代肺叶切除术，以此保留部分肺实质。
对于部分病灶数量有限的患者，通过手术切除可延长其生存时间。手术切除不作为晚期多灶性细支气管肺泡癌的常规推荐治疗。
3.放射治疗（RT）对细支气管肺泡癌的治疗效果等同于其他非小细胞肺癌。放射治疗是对III期患者综合治疗的一部分。它也可以用于早期不适合手术的患者。
4.对于局灶性细支气管肺泡癌患者或混合细支气管肺泡癌成分的混合性腺癌患者，以手术、放疗和/或化疗为主的初始治疗与其他类型的非小细胞肺癌（NSCLC）相同。
5.对于有症状、有进展但极度惰性的（大于等于6个月没有或只有轻微的影像学改变）多病灶晚期患者，不需要立刻进行系统性治疗。对于这部分患者因予临床及影像学随访，直至患者表现为症状或影像学的加速进展。
6.只要有可能，都应评估肿瘤的EGFR基因和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因作为后续治疗的指导。有越来越多的证据支持，EGFR基因突变患者口服TKI治疗有显著的临床获益。
7.值得全身治疗的晚期患者包括：
①对于EGFR基因突变患者 建议予EGFR TKI作为初始治疗，而不予细胞毒化学治疗；
②对于ALK融合基因阳性患者 建议予克唑替尼作为初始治疗；
③对于EGFR基因野生型或ALK融合基因阴性患者 以及不可能有EGFR基因突变患者（即黏液型细支气管肺泡癌患者），建议予最新细胞毒化学治疗方案，而不予EGFR TKI治疗。
8.对于未进行肿瘤EGFR基因检测，但预计其突变可能性大的晚期细支气管肺泡癌患者（即非黏液型细支气管肺泡癌），建议给予最新细胞毒化学治疗方案，而不予EGFR TKI治疗。若后期检测EGFR基因为突变型，则应予EGFR TKI治疗；若EGFR基因结果尚未可知，EGFR TKI可作为其二线用药。
九 预后
相比于不含任何细支气管肺泡癌成分的浸润性腺癌，表现为孤立外周小结节的单纯细支气管肺泡癌患者（包括原位腺癌AIS及微小浸润性腺癌MIA）预后更好。而同时包含细支气管肺泡癌成分与浸润腺癌成分的腺癌，其预后处于前两者之间。如前所述，没有浸润性成分（AIS）且孤立性病灶小于2厘米至3厘米的肿瘤切除术后患者，或具有（最大直径≤5毫米）侵袭性成分（MIA）的切除术后患者，其5年无病生存率均接近100%。