胶质瘤化疗_Jiao Zhi Liu Hua Liao

由于恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性及解剖位置的特殊性，尽管手术和放疗仍难免复发，化疗对进一步杀灭残存胶质瘤细胞起很重要的作用。手术、放疗、化疗的综合治疗是目前提高胶质瘤疗效的关键。化疗治疗胶质瘤的优势在于：手术和放疗都是局部治疗，而化疗是全身治疗，对手术和放疗作用不到的潜伏着胶质瘤细胞的脑组织也能发挥治疗作用，可以杀灭侵袭到手术和放疗照射野以外的瘤细胞，从而减少复发；另外，化疗可以多次进行，对不能再次手术及放疗的复发患者，化疗是得力的挽救治疗措施。

幕上胶质瘤常以癫痫发作或头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状起病。根据肿瘤部位不同，可有相应定位症状和体征，如脑功能区胶质瘤可出现偏瘫、失语；小脑胶质瘤可出现走路不稳；脑干胶质瘤可出现斜视、声音嘶哑、吞咽困难等。

1.循证医学证据

（1）2002年以前，亚硝脲类药物治疗胶质瘤的单个临床试验均没有证实化疗可以使胶质瘤患者获益。

（2）2002年，著名医学杂志柳叶刀上发表了综合12个随机对照研究的Meta 分析资料，表明化疗确实可以延长胶质瘤患者的生存时间^[1]。

（3）2005年3月新英格兰医学杂志发表了新药替莫唑胺同期放化疗的研究结果，这是一个由15个国家85个中心纳入573例新诊断胶质母细胞瘤患者的前瞻性临床随机III期研究，结果表明替莫唑胺化疗联合放疗比单纯放疗生存期长^[2]。该研究有力地证实了化疗对胶质瘤的有效性，被称为胶质瘤化疗的里程碑。自此，胶质瘤化疗进入蓬勃发展时期。

2.胶质瘤化疗适应证

（1）成人胶质瘤  预后不佳者(IDH1/2没有突变、1p/19q没有双缺失、高级别等)化疗应在手术后2-4周和放疗同步进行。预后佳者(1p/19q双缺失、IDH1/2突变等)，可视肿瘤及患者具体情况，化疗在手术后开始或放疗结束后进行。部分年龄小于40岁，且肿瘤全切者，可不进行化疗，定期随访观察。

（2）儿童胶质瘤低龄儿童(通常年龄小于10岁)的低级别胶质瘤(Ⅰ和Ⅱ级)  明确诊断后，如果肿瘤有残留且有症状，或观察的过程中肿瘤增大，需立即开始化疗。由于放疗对低龄儿童远期迟发性不良反应发生率较高，如内分泌障碍、脑血管事件(出血、梗塞)、第二肿瘤等，放疗尽可能地推迟进行^[3]。儿童高级别胶质瘤恶性程度高，术后或活检后2-4周，需要放化疗结合进行，且需要细胞毒药物和多种靶向药物的联合化疗，以及新药的临床试验。

（3）脑干胶质瘤  儿童脑干胶质瘤的15%-20%是低级别星形细胞瘤，具有低级别胶质瘤的特征，呈现慢性发展过程；而余下的80%中的大多数是弥漫浸润脑桥的占位，被命名为弥漫内生型脑桥胶质瘤(DIPG)。近年来通过分子和基因遗传学研究促进了对脑干胶质瘤生物学特性的认识，随着新一代细胞毒化疗药物及分子靶向药物的涌现^[4]，脑干胶质瘤化疗进入新时代。不能手术切除和/或复发的脑干低级别星形细胞瘤首选化疗，低龄儿童可以推迟或避免放疗。DIPG需要放化疗结合进行，且需要细胞毒药物和多种靶向药物的联合化疗，以及新药的临床试验。

（4）老年胶质瘤  老年胶质瘤的年龄界定尚没有统一标准，通常指年龄大于65岁或年龄大于70岁的老年胶质瘤患者。年龄与生存时间强相关，年龄越大，生存时间越短。如果患者一般状况较差，卡氏评分小于60分，且肿瘤组织MGMT基因检测有甲基化者，术后2周左右适宜单行化疗；MGMT没有甲基化者，术后2-4周适宜放疗。如果老年患者一般状况好，卡氏评分大于或等于60分，根据患者肿瘤情况、各项身体评估等术后也可以选择同步放化疗。

（5）复发胶质瘤  当胶质瘤复发，尤其是脑内或脊髓多处复发病灶者适宜立即开始化疗，原化疗药物治疗失败者需更换化疗方案，或进入化疗新药临床试验^[5]，部分孤立、单个、可全切的复发胶质瘤病灶者，可在二次手术后行化疗。

3.提高胶质瘤化疗临床疗效

（1）分子病理检测精准用药  根据胶质瘤肿瘤组织中化疗靶点及化疗敏感性相关基因检测结果，为患者量体裁衣制定个体化化疗方案，以提高化疗疗效，避免盲目、无效化疗给患者带来的药物毒副作用，节省医疗费用^[6-7]。MGMT甲基化的新诊断胶质瘤对化疗药物替莫唑胺敏感，可以单药替莫唑胺化疗。而MGMT没有甲基化的新诊断胶质瘤对替莫唑胺耐药，从替莫唑胺单药化疗中很少获益，不宜单用替莫唑胺，需要选择有助于克服耐药的化疗方案或加入新药的临床试验。

（2）毒副作用评估降低风险  检测和分析胶质瘤患者各类药物代谢和清除相关指标，为患者评估各类化疗药物的毒副作用风险。综合平衡患者治疗获益与不良反应，尽可能为患者制定毒副作用相对最小、疗效相对最佳的化疗方案。

（3）用药周期监控优化方案  在胶质瘤化疗给药期间及给药结束后的休息期，全程监控患者临床表现和有关化验、影像检查情况，及时调整药物剂量和化疗方案，不断动态优化治疗，以实现最好疗效。

4.化疗注意事项

（1）选择专业的神经肿瘤化疗医生  神经肿瘤有不同于体部肿瘤的特性，神经肿瘤化疗是肿瘤内科与神经科学的交叉学科。神经肿瘤化疗医生既要精通肿瘤化疗，又要掌握相关神经外科、神经内科、神经肿瘤病理、神经肿瘤分子及遗传学、神经影像等神经科学知识。经过严格培训、具有深厚专业背景的神经肿瘤化疗医生是为胶质瘤患者提供安全、有效、合理、规范治疗的保证。不仅制订化疗方案更精准、规范，而且能够合理、有序安排综合治疗措施，最大程度提高全程疗效；专业处理合并症，最大限度改善患者生活质量。

（2）化疗前需进行分子病理检测  胶质瘤患者不同个体对同一药物及不同药物对同一个体的敏感性均不同，如果不加区别地单凭经验用药势必会造成化疗有效率低。在化疗前对手术切除的肿瘤组织标本行分子病理检测，根据肿瘤敏感和耐药相关分子制定个体化化疗方案，提高化疗有效率[8]。值得注意的是，分子和基因检测必须到具备相应资质、质量控制严格的检测机构进行，避免假阴性或假阳性结果误导临床治疗决策。

（3）儿童胶质瘤与成人胶质瘤化疗方案不同  儿童低级别胶质瘤与成人低级别胶质瘤区别在于病理组织学类型不同。儿童高级别胶质瘤与成人高级别胶质瘤区别主要表现在肿瘤细胞基因分子表达不同，比如：EGFR扩增及PTEN突变在成人常见，儿童少见。由于儿童胶质瘤与成人胶质瘤生物学性质不同，治疗成人胶质瘤有效或无效的药物不能被认为在儿童胶质瘤有相似结果，成人胶质瘤的治疗经验不能照搬到儿童胶质瘤的治疗。

[1] Stewart LA. Chemotherapy in adulthigh-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patientdata from 12 randomised trials. Lancet 2002，359(9311):1011-1018.

[2] Stupp R， Mason WP， Van den bent MJ， et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide forglioblastoma. N Engl J Med， 2005， 352(10): 987-996.

[3] Williams N L， Rotondo R L， Bradley J A， et al. Late Effects After Radiotherapy for Childhood Low-gradeGlioma. Am J Clin Oncol， 2016 Jan 22. [Epub ahead of print]

[4] 陈忠平，张俊平. 恶性脑肿瘤化疗新动态：分子靶向治疗. 中国神经肿瘤杂志，2005，3(1):1-6.

[5] 张俊平，滕颖，李程. 重组人血管内皮抑素联合细胞毒药物挽救化疗复发胶质母细胞瘤.中国新药与临床杂志，2015，34(4)：310-314.

[6] 张钧，滕颖，张俊平(通讯作者). 人胶质母细胞瘤组织中NF-κB、TP53及MGMT甲基化与MGMT蛋白表达的相关性研究.中国神经肿瘤杂志，2013，11(3)：145-150.

[7] 张俊平，牟永告，张湘衡，等. MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析. 中华神经外科杂志，2007，23(2)：96-98.

[8] 张俊平，史鸿浏，赛克，等. 体外药敏试验及MGMT表达为依据的恶性脑胶质瘤个体化化疗：42例近期疗效分析.癌症，2006，25(12):1533-1537.